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Mexstrain
Evolución molecular del SARS-CoV-2 en México

Introducción
Gracias al trabajo de diversos grupos de investigación a nivel internacional, la comunidad científica cuenta con varios miles de secuencias genómicas del SARS-CoV-2. Estas secuencias genómicas se encuentran depositadas en la base de datos GISAID (
https://www.gisaid.org). A partir de ellas, es posible comenzar a inferir la evolución del SARS-CoV-2.

La plataforma Nextstrain (
https://nextstrain.org) ofrece una serie de funciones que facilitan la visualización y análisis de los genomas secuenciados del SARS-CoV-2 (Hadfield et al. 2018). Entre otras cosas, la plataforma Nextstrain permite la visualización de: i) la evolución del coronavirus mediante el uso de filogenias calibradas en el tiempo; ii) mapas geográficos de transmisión del coronavirus; y iii) posiciones variables a lo largo del genoma. La visualización puede mostrar la evolución del coronavirus a nivel mundial o acotarse a una región determinada (por ejemplo, a un país).

El objetivo de esta página es ofrecer a la comunidad científica del país, un sitio en donde sea posible visualizar la evolución del SARS-CoV-2 en México a través de una versión local de Nextstrain: Mexstrain. Pretendemos también contextualizar la información derivada de Nextstrain con artículos de investigación y otras bases de datos especializadas en SARS-CoV-2 tales como
http://covid19.datamonkey.org/#.

¿Cómo construimos Mexstrain?
Uno de los retos más importantes para realizar un análisis filodinámico del SARS-CoV-2 es seleccionar las secuencias genómicas a analizar de entre las miles que se encuentran depositadas en GISAID. La solución que hemos encontrado en Mexstrain en utilizar las secuencias que se encuentran en la última versión de Nextstrain (
https://nextstrain.org/ncov/global) y complementarla con los genomas muestreados en México. Para ello, utilizamos una serie de scripts en Perl que se encuentran disponibles en el portal de GitHub (https://github.com/luisdelaye/Mexstrain).

Visualiza Mexstrain
Para acceder a Mextrain utiliza la siguiente liga: 
http://177.229.72.98:4000/ncov/global-jan18-21

Última actualización: 12 de noviembre de 2020.

Análisis de resultados
(12 de noviembre de 2020)
En la base de datos GISAID (
https://www.gisaid.org) se encuentran depositadas a la fecha(16/11/2020), 280 secuencias del SARS-CoV-2  provenientes de pacientes que se identificaron en México. Del total de estas, 170 corresponden a genomas completos del SARS-CoV-2 que se han secuenciado a gran profundidad. El análisis de esta muestra de secuencias, nos permite comenzar a caracterizar la diversidad genética del SARS-CoV-2 en nuestro país y la dinámica evolutiva del coronavirus a través del tiempo y la geografía nacional.

Debido a los filtros de calidad que utiliza la plataforma Nextstrain, solo 79 de las 170 secuencias genómicas están representadas en esta actualización de Mexstrain. Estas secuencias pertenecen a los 5 clados descritos para el SARS-CoV-2: 19A, 19B, 20A, 20B y 20C (Figura 1; Tabla 1).

 

Figura 1. Filodinámica de las muestras del SARS-CoV-2 de México en el contexto de 2447 muestras internacionales. Las muestras mexicanas se representan con círculos de colores y cada color corresponde con los clados 19A, 19B, 20A, 20B y 20C. A) Filodinámica en el tiempo; B) Filodinámica en divergencia nucleotídica.
 

Clado

México (N=79)

Muestra global (N=2447)

20A

37

866

20B

22

1052

20C

10

262

19A

9

158

19B

1

109

Tabla 1. Diversidad genética de 79 muestras genómicas de SARS-CoV-2 identificadas en México en el contexto de 2447 muestras globales.

Las 79 muestras se han obtenido de la mayoría de las entidades federativas del país (Figura 2). Como se puede apreciar, la mayoría de las muestras se han obtenido de la Ciudad de México (Tabla 2).

 

Figura 2. Distribución geográfica de las muestras identificadas en México.

 

Estado

N

Estado

N

Estado

N

Ciudad de México

26

Tlaxcala

2

Guanajuato

1

Baja California

8

Puebla

2

Hidalgo

1

Sonora

3

Tamaulipas

2

Nayarit

1

Chihuahua

3

Zacatecas

2

Colima

1

Coahuila

3

Baja California Sur

2

Sinaloa

1

Michoacán

3

Quintana Roo

1

Campeche

1

Aguascalientes

2

Durango

1

Yucatán

1

Guerrero

2

Morelos

1

Jalisco

1

Querétaro

2

Tabasco

1

Estado de México

1

Veracruz

2

San Luis Potosí

1

Chiapas

1

Tabla 2. Número de genomas de SARS-CoV-2 muestreados por entidad federativa.

Cabe mencionar que en la última actualización de Nextstrain(16/11/2020) (
https://nextstrain.org/ncov/global) están representadas 74 secuencias mexicanas. Se podría pensar que la ganancia de 5 secuencias en nuestra plataforma en nimia. Sin embargo, tener implementada la plataforma Mexstrain nos permitirá incluir en el análisis filodinámico las secuencias de SARS-CoV-2 muestreadas en el estado de Guanajuato. Estas secuencias estarán listas próximamente.

La diversidad genética a lo largo del genoma se puede apreciar en la Figura 3.

 

 


Figura 3. Diversidad genética a lo largo del genoma del SARS-CoV-2 en las N=79 muestras mexicanas (panel superior) con respecto a la muestra global N=2447 (panel inferior).En el eje de las ordenadas se muestra la diversidad como función de la entropía de cada posición en el genoma.

 

Análisis de selección natural en tiempo real han permitido identificar algunas variantes genéticas que podrían tener algún valor adaptativo para el SARS-CoV-2 (http://covid19.datamonkey.org/#). Cabe mencionar que a la fecha no se ha demostrado inequívocamente que estas variantes genéticas realmente cambien el comportamiento epidemiológico del SARS-CoV-2. A continuación describimos variantes genéticas que se encuentran en la muestra de 79 genomas de SARS-CoV-2. Discutimos aquí algunas de las más relevantes a modo de ejemplo.

ORF3a 57
Esta variante cuenta con 6 tipos de evidencia independiente de acuerdo al análisis de selección natural en tiempo real (
http://covid19.datamonkey.org/#).  El gen ORF3a induce apoptosis en las células infectadas (Ren et al. 2020). En la Figura 4 se muestra la filogenia así como la distribución geográfica de la variantes. La variación consiste en el cambio del aminoácido Q por H en la posición 57 (se representa como Q57H) de la proteína que codifica el gen ORF3a.

 

Figura 4. Filodinámica y distribución geográfica de la variante ORF3a 57.

 

ORF1b 314 (RdRp 323)
Esta variante cuenta con 6 tipos de evidencia independiente de acuerdo al análisis de selección natural en tiempo real (
http://covid19.datamonkey.org/#). El ORF1b codifica para la RNA polimerasa viral (RdRp). Aún no se conocen efectos fenotípicos de esta variante (Hartley, P. et al. medRxiv 2020).  En la Figura 5 se muestra la filogenia así como la distribución geográfica de las variantes.

 

Figura 5. Filodinámica y distribución geográfica de la variante ORF1b P314L.

 

S 614
Una de las variantes más estudiadas del SARS-CoV-2 es la D614G en la proteína de la espiga (S) (Plante et al. 2020). De acuerdo al análisis de selección natural en tiempo real (
http://covid19.datamonkey.org/#) esta variante cuenta con tres fuentes independientes de evidencia.  Se sabe que la mutación en la posición 614 de la proteína S está ligada a la mutación en el ORF1b 314 (Tomaszewski et al. 2020). En la Figura 6 se muestra la filogenia así como la distribución geográfica de las variantes.

 


Figura 6.  Filodinámica y distribución geográfica de la variante S D614G.

 

Contacto
Dra. Angélica Cibrian Jaramillo (
angelica.cibrian@cinvestav.mx)
Dr. Luis José Delaye Arredondo (
luis.delaye@cinvestav.mx)


Referencias

Hadfield J, Megill C, Bell SM, Huddleston J, Potter B, Callender C, Sagulenko P, Bedford T, Neher RA. Nextstrain: real-time tracking of pathogen evolution. Bioinformatics. 2018 Dec 1;34(23):4121-4123. doi: 10.1093/bioinformatics/bty407.

Hartley, P. et al. Genomic surveillance revealed prevalence of unique SARS-CoV-2 variants bearing mutation in the RdRp gene among Nevada patients. .medRxiv. 2020 Aug 26;2020.08.21.20178863.  doi: 10.1101/2020.08.21.20178863.

Plante JA, et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature. 2020 Oct 26. doi: 10.1038/s41586-020-2895-3.

Ren Y, Shu T, Wu D, Mu J, Wang C, Huang M, Han Y, Zhang XY, Zhou W, Qiu Y, Zhou X. The ORF3a protein of SARS-CoV-2 induces apoptosis in cells. Cell Mol Immunol. 2020 Aug;17(8):881-883. doi: 10.1038/s41423-020-0485-9.

Tomaszewski T, et al. New Pathways of Mutational Change in SARS-CoV-2 Proteomes Involve Regions of Intrinsic Disorder Important for Virus Replication and Release. First Published October 23, 2020, Vol. 16 Evolutionary Bioinformatics. https://doi.org/10.1177/1176934320965149.

 

 

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