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¿Cuántas variantes del SARS-CoV-2 hay en México?

Epidemiología Genómica del Coronavirus

 

Puedes ver un video asociado a este artículo aquí.

 

Recientemente leímos en las noticias sobre la existencia de nuevas variantes del SARS-CoV-2. Algunas de estas variantes contienen mutaciones que modifican la facilidad con la que el coronavirus se propaga entre las personas y también otras que les permiten evadir parcialmente las defensas inmunológicas del cuerpo, comprometiendo en cierto grado la eficacia de determinadas vacunas. Debido a ello, es fundamental que exista una vigilancia epidemiológica de las variantes que existen en la población. En el Cinvestav hemos implementado una herramienta que permite visualizar el conocimiento que tenemos de la distribución de variantes del SARS-CoV-2 en México. Este instrumento es de libre acceso.

 

 

Evolución por divergencia de linajes

Para poder hablar de las variantes del coronavirus, es necesario definir primero qué son y en qué se diferencian una variante de un linaje y de una cepa. Los virus, al igual que los seres vivos, evolucionan. El proceso de evolución consiste en la aparición de variantes genéticas mediante mutación, seguido de herencia diferencial de esas variaciones. Esta transformación (detalles más, detalles menos) fue descrita por Charles Darwin en El Origen de las especies (Figura 1). 

 
 
Figura 1. El proceso de evolución sensu Charles Darwin. Con está imagen, Darwin representa el proceso de divergencia a partir de un ancestro común. Imagen por: Charles Darwin, digital picture taken by Alexei Kouprianov - Ch. Darwin On the Origin of Species..., Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1022409.
 
El proceso de evolución y divergencia lo podemos imaginar de la siguiente forma. A través de las generaciones, los virus adquieren mutaciones que heredan a sus descendientes. Una variante viral se define por un conjunto específico de mutaciones, las cuales pueden o no cambiar el comportamiento del virus. Con el tiempo, distintas poblaciones virales adquieren diversas mutaciones y comienzan a diferenciarse genéticamente. De esta forma surgen variados linajes que se pueden identificar mediante análisis filogenéticos.  Finalmente, cuando se han acumulado suficientes mutaciones, el comportamiento del virus cambia de modo notable. Entonces hablamos de una nueva cepa. Cabe mencionar que en algunas ocasiones bastan pocas mutaciones para cambiar radicalmente la biología de un virus. En el caso del SARS-CoV-2 es muy claro que todas las variantes (y linajes) que existen pertenecen a una misma cepa. 
 
 
La plataforma Mexstrain
Para visualizar el proceso de evolución que describimos anteriormente, un grupo internacional de investigadores desarrollaron las plataformas Nextstrain (https://nextstrain.org/) y Microreact (https://microreact.org/showcase), que se pueden utilizar para estudiar distintos patógenos y han sido muy importantes para entender la diversidad genética del SARS-CoV-2 en el ámbito global. Si bien nuestro país está representado en la plataforma global de Nextstrain, sólo una fracción pequeña de la diversidad genética del coronavirus en México se muestra con recurrencia en ella. Con el fin de dar seguimiento cercano a la evolución del coronavirus en México, en el Cinvestav hemos implementado una plataforma que denominamos Mexstrain (http://www.ira.cinvestav.mx/ncov.evol.mex.aspx), que utiliza las tecnologías de Nextstrain y de Microreact.

La versión de Nexstrain que implementamos en Mexstrain posee varias funciones que nos permiten estudiar la evolución del coronavirus SARS-CoV-2 en México. En primer lugar, muestra un panel con la filogenia (es decir, la historia evolutiva) del SARS-CoV-2 (Figura 2). En ella, cada punto representa un genoma en el tiempo (como se puede apreciar, el eje de las X contiene las fechas desde el inicio de la pandemia hasta la actualidad). La filogenia es una suerte de genealogía a gran escala, en donde podemos ver las relaciones de parentesco entre las distintas variantes. En ella, apreciamos los diferentes linajes del SARS-CoV-2 que se han descrito, incluyendo las variantes de preocupación, representadas en diversos colores. Las variantes de preocupación son más infecciosas y/o riesgosas para la salud humana. En resumidas cuentas, la filogenia nos permite ordenar en el tiempo el surgimiento de las variantes del coronavirus.

 
Figura 2. Árbol filogenético del SARS-CoV-2 de Mexstrain. Cada punto representa un genoma del SARS-CoV-2 en el tiempo. Los colores significan los distintos linajes del coronavirus descritos.
 
En segundo lugar, Mexstrain muestra un mapa de la República Mexicana en donde observamos la distribución de las variantes en México (Figura 3). Dependiendo del detalle con el cual se hayan registrado los lugares de muestreo, es posible ver la distribución de las variantes en el territorio nacional por estado o por ciudad.

 
Figura 3. Diversidad genética del SARS-CoV-2 en la geografía nacional, representada en Mexstrain. En el panel se muestra en colores las distintas variantes que se han identificado en México incluyendo las variantes de preocupación, incluyendo: Alpha (20I/501Y.V1); Beta (20H/501Y.V2); y Gama (20J/501Y.V3).
 
En tercer lugar, nos muestra un mapa lineal del genoma del coronavirus, desde la primera base hasta la última (Figura 4). En este mapa genómico apreciamos la localización de los genes, así como la diversidad genética asociada con ellos. Las barras verticales negras reflejan la diversidad nucleotídica asociada con cada posición en el genoma. También es posible observar la diversidad de los aminoácidos codificados.  Finalmente, Nextsrain nos despliega un gráfico en donde apreciamos la frecuencia relativa de las distintas variantes a lo largo del tiempo (Figura 5).

 
Figura 4. Diversidad genética a lo largo del genoma del SARS-CoV-2. Los distintos genes que están codificados en el genoma se representan con diversos colores. El nivel de variación genética se muestra con barras verticales de color negro. 



Figura 5. Evolución de las frecuencias de las distintas variantes del coronavirus en México. La variante 20J/501Y.V3 corresponde a la variante Gama en la nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud. 
 
 
Información cruzada
Uno de los aspectos más interesantes de la plataforma Nexstrain es que permite cruzar la información y visualizar el resultado. Por ejemplo, podemos pedirle que nos presente solo los genomas de SARS-CoV-2 que se han muestreado en México eligiendo a nuestro país en la sección Filter by Country. A continuación, le podemos pedir que nos clasifique los coronavirus que hay en México de acuerdo con el sistema de clasificación de linajes de Nextstrain. Ello lo hacemos desplegando el menú del margen izquierdo Color By y seleccionando la opción Clade. Observaremos que el número de puntos (genomas) en la filogenia disminuyó (pues señala solo a los muestreados en México) y además coloreó los linajes de acuerdo con la clasificación de Nexstrain. De igual forma, en el panel de frecuencias observamos cómo el linaje 20J/501Y.V3 (en rojo) ha incrementado su frecuencia en el país. 

También podemos utilizar otro sistema de clasificación de linajes más fino si ahora elegimos Pangolin lineage en el menú Color By. El sistema de clasificación Pangolin (https://cov-lineages.org/index.html) es utilizado por científicos de todo el mundo para clasificar a las variantes del SARS-CoV-2. Veremos en el panel de frecuencias que uno de los que más ha incrementado su frecuencia en fechas recientes es el P.1. Cabe mencionar que tanto 20J/501Y.V3 como P.1 son el mismo linaje y corresponden a la variante de preocupación que se originó en Brasil y que ahora se denomina Gama por la Organización Mundial de la Salud (para saber más de las características de estos linajes virales podemos visitar la página: https://covariants.org). En cualquier caso, Nexstrain automáticamente ajusta los colores en los distintos paneles cuando cambiamos los parámetros de visualización (Figura 6).

 
Figura 6. Diversidad genética del SARS-CoV-2 en México de acuerdo con la clasificación de Pangolin (https://cov-lineages.org/resources/pangolin.html).

Además, podemos buscar si alguno de los linajes que circulan en México ha adquirido determinadas mutaciones que se sabe, cambian el comportamiento del coronavirus. Por ejemplo, si en la opción Color By elegimos Genotype y en el recuadro inmediatamente inferior ingresamos la letra S (que corresponde al gen que codifica para la proteína Spike o Espiga) y además escribimos el número 484 en el siguiente recuadro, visualizaremos la variación genética asociada con el aminoácido 484 de la proteína Spike. Es sabido que la mutación E484K (en donde E representa el aminoácido ancestral y K el nuevo) le permite al coronavirus escapar con mayor facilidad de los anticuerpos fabricados por el sistema inmune. Como apreciamos en la filogenia (Figura 7), esta mutación ha aparecido por lo menos ocho veces en la evolución. Esta convergencia es una señal de evolución adaptativa. Es decir, dado que la mutación le confiere una ventaja al coronavirus, esta se selecciona recurrentemente cuando aparece en una población. 

 
Figura 7. Linajes del SARS-CoV-2 en México que han evolucionado la mutación E484K en la proteína Spike. Los linajes con la mutación se muestran en amarillo.

Como mencionamos más arriba, Mexstrain también utiliza la tecnología de Microreact. Una de las principales ventajas de Microreact con respecto a Nexstrain, es que nos permite visualizar muchos más genomas del SARS-CoV-2. Al momento de escribir este artículo, se han secuenciado poco más de 10,000 genomas del SARS-CoV-2 en México, los cuales están consignados en la plataforma GISAID (https://www.gisaid.org/). La plataforma Nexstrain nos permite visualizar aproximadamente 5,000 genomas, en tanto que con Microreact podemos representar la diversidad genética de las 10,000 secuencias. La versión de Microreact de Mexstrain está enfocada en mostrar la diversidad genética de las variantes de preocupación que ha declarado la Organización Mundial de la Salud.  

Como vemos, las tecnologías de Microreact y Nexstrain nos permiten organizar la información genómica del SARS-CoV-2 en México. Son una herramienta invaluable para mantener una vigilancia genómica de la epidemia del coronavirus. Sin embargo, es importante tener en cuenta sus limitaciones. Tal vez la más importante es que la información que nos despliegan representa sólo una pequeña muestra de la realidad epidemiológica del país. De ahí la importancia de los esfuerzos de secuenciación realizados en todo el país. En última instancia, Mexstrain tiene el objetivo de democratizar el conocimiento de la evolución del SARS-CoV-2 en México y complementar otros esfuerzos que se realizan en el mismo sentido, tales como el efectuado por el Consorcio Mexicano de Vigilancia Epidemiológica (http://mexcov2.ibt.unam.mx:8080/COVID-TRACKER/). Además, Mexstrain es de código abierto, lo que quiere decir que cualquier investigador puede descargar los programas en la plataforma https://github.com/luisdelaye/Mexstrain y realizar sus propios análisis.
 

 

Coda

Finalmente, una pequeña reflexión. En algunas ocasiones se ha planteado una disyuntiva entre realizar ciencia aplicada o ciencia básica. En particular, se ha argumentado que, en un país como el nuestro, en dónde existen carencias de todo tipo, los científicos deberíamos enfocarnos en realizar sólo investigación aplicada. Dejando de lado el contrargumento de que es mejor hacer ciencia con ambos enfoques: básicos y aplicados.  Me gustaría hacer notar que los conceptos y los métodos que nos permiten organizar en el tiempo la información genómica del SARS-CoV-2 en un árbol filogenético para entender su evolución, derivan directamente de lo que podríamos denominar ciencia básica. Sin embargo, en el contexto pandémico en el que nos encontramos, tienen una aplicación directa en la salud de la población. Es un ejemplo más de que no podemos predecir qué conocimiento nos será útil y cuál no. Citando a quien fuese mi Director de Doctorado: “La dicotomía entre ciencia básica y aplicada es falsa, debemos de preocuparnos por hacer ciencia de calidad… y si la ciencia es buena, entonces está podrá tener aplicaciones en el futuro”.

 

Autor

Dr. Luis José Delaye Arredondo

Profesor Investigador

Departamento de Ingeniería Genética

Cinvestav Irapuato

Tel: +52 (462) 6239669

luis.delaye@cinvestav.mx

 
 

¿Cómo sabemos que el coronavirus SARS-CoV-2 tiene un origen natural?

 

Puedes ver un video en donde explicamos la evidencia que se ha utilizado para argumentar el origen natural del SARS-CoV-2.

 

¿Por qué es tan importante conocer el origen real del SARS-CoV-2? Francis Bacon, en su libro Novum organum razonaba que “saber es poder”. Este razonamiento de Francis Bacon no puede ser más acertado en el caso del coronavirus que está causando la pandemia actual. Es decir, si sabemos de donde proviene el SARS-CoV-2, podremos tomar acciones para prevenir nuevos brotes pandémicos de este y otros coronavirus.

 

Recientemente se publicó un artículo de investigación en la influyente revista Natureexplicando el origen natural del coronavirus SARS-CoV-2 (1). El artículo muestra las evidencias que indican que el virus no es el resultado de la manipulación genética intencional del ser humano, sino que es el resultado de la evolución biológica. Pero ¿cuáles son estas evidencias? Las explicaremos a continuación.

 

El SARS-CoV-2 es casi idéntico a otros virus que infectan murciélagos

 

La primera pista que tenemos sobre el origen natural del SARS-CoV-2 es la similitud que tiene con otros coronavirus que infectan murciélagos. El genoma del SARS-CoV-2 es 96% idéntico al genoma de esos otros coronavirus (1). Los biólogos pueden reconstruir la historia evolutiva de las especies a partir de contar las diferencias que hay en sus genomas (Figura 1). En el caso del SARS-CoV-2, los biólogos han comparado su genoma con el de otros coronavirus y han reconstruido su evolución. Gracias a ello, sabemos que el SARS-CoV-2 se originó muy recientemente a partir de estos otros coronavirus que infectan murciélagos.

 

Figura 1. La historia evolutiva del coronavirus se puede reconstruir a partir de su genoma.

 

El SARS-CoV-2 posee un diseño subóptimo para infectar humanos

 

Para poder infectar a una persona, el coronavirus debe de entrar primero en el tracto respiratorio. Por ejemplo, nos infectamos cuando nos llevamos las manos contaminadas a la nariz. Una vez en el interior de nuestro cuerpo, el coronavirus debe de unirse a determinadas células del epitelio respiratorio. Para unirse a estas células, el virus utiliza una proteína llamada espiga proteína S(la S proviene del inglés Spike) que se encuentra en la superficie del virus (Figura 2). Esta proteína S reconoce a otra proteína humana llamada enzima convertidora de angiotensina(ACE2 por sus siglas en inglés). La enzima ACE2 se encuentra expuesta en la membrana celular y funciona como la puerta de entrada del coronavirus a la célula.

 

 

Figura 2. El coronavirus posee en su superficie a la proteína S la utiliza para reconocer a la enzima ACE2 humana.

 

Ahora bien, podemos pensar en el mecanismo que utiliza la proteína S para reconocer a la enzima ACE2 como el mecanismo que utiliza una llave para abrir una cerradura. Es decir, que debe de existir una afinidadentre la forma de la llave y la cerradura para que el mecanismo funcione y podamos abrir una puerta (Figura 3a).

 

Bien, pues resulta que los científicos saben, desde hace ya casi diez años, qué formadebe de tener la proteína S para reconocer con gran afinidada la enzima ACE2. Esto se sabe gracias a los estudios que se han realizado en un coronavirus llamado SARS-CoV y que fue el causante de una epidemia que ocurrió en Asia entre el 2002 y el 2003. Este coronavirus SARS-CoV es similar al SARS-CoV-2. Cuando los científicos estudiaron la formade la proteína S en el SARS-CoV-2 encontraron que poseía un diseño subóptimo para reconocer a la enzima ACE2 (Figura 3b)(2). Los científicos piensan que si el SARS-CoV-2 hubiera sido diseñado en el laboratorio para infectar humanos, hubiera tenido el diseño óptimo que ya se conoce. 

 

De cualquier forma, este diseño subóptimo es suficiente para que el virus logre reconocer a la enzima ACE2 humana. Después de todo, todos hemos logrado abrir puertas con llaves desgastadas que tienen maña. Se piensa que el diseño subóptimo se debe a que el SARS-CoV-2 evolucionó adaptándose a un hospedero intermediario entre los murciélagos y los humanos. Este hospedero intermediario debió de tener una enzima similar a la ACE2 humana. De esta forma, el reconocimiento subóptimo de la enzima ACE2 humana por la proteína S del SARC-CoV-2 sería una desafortunada coincidencia evolutiva. 

 

Un resultado alarmante de estos estudios es que haría falta una sola mutación en el lugar (y del tipo) adecuado en la proteína S, para que reconozca a la enzima ACE2 humana con enorme eficiencia. Por ello, debemos de estar monitoreando las variantes genéticas que aparecen en la población conforme la pandemia avanza y el SARS-CoV-2 evoluciona.

 

Figura 3. Podemos pensar en el mecanismo de reconocimiento molecular entre la proteína S del coronavirus y la enzima ACE2 del ser humano como el mecanismo llave-cerradura. A) la forma de la llave es completamente afín a la forma de la cerradura; B) en el caso del SARS-CoV-2 la forma de la proteína S es subóptima. Aún así, funciona.

 

El SARS-CoV-2 no deriva de ninguno de los coronavirus que se han manipulado genéticamente

 

Los científicos han estudiado a los coronavirus desde hace ya varios años. Una forma de estudiarlos es a partir de la reconstrucción de sus genomas en el laboratorio y la modificación de sus genes para entender sus funciones. La aproximación es similar a entender cómo funciona una bicicleta a partir de construir bicicletas con piezas modificadas. Por ejemplo, si construimos una bicicleta con ruedas cuadradas y la intentamos usar, nos haremos una idea de para qué sirven las ruedas y cuál es su función. Estas investigaciones son muy importantes para entender el funcionamiento de los virus en general y desarrollar vacunas en lo particular. 

 

Utilizando diversas técnicas de biología molecular, varios tipos distintos de coronavirus se han reconstruido y modificado en el laboratorio (3). El tercer argumento que encontraron los científicos para comunicar que el SARS-CoV-2 no es el resultado de la manipulación genética deliberada es que este coronavirus no deriva de ninguno de los coronavirus que se han desarrollado en el laboratorio.

 

El principio de parsimonia 

 

Existen todavía muchas interrogantes sobre el origen y evolución del SARS-CoV-2. Por ejemplo, aún no es del todo claro si este coronavirus paso directamente de los murciélagos a los humanos o si infectó a un huésped intermediario antes de infectar a los humanos. Se ha propuesto que el pangolín pudiera ser ese huésped intermediario (4). 

 

Ello no quiere decir que no podamos afirmar, con el grado de certeza que la ciencia permite, que el SARS-CoV-2 es el resultado de la evolución biológica. Esta aseveración se basa en la improbabilidad de que el virus haya sido el resultado de la ingeniería genética dado que: a) es 96% idéntico a otros coronavirus que infectan murciélagos; b) la proteína S no tiene la formaóptima conocida para reconocer a la enzima ACE2; y c) el SARS-CoV-2 no deriva de ninguno de los coronavirus modificados genéticamente que se conocen. 

 

La explicación más simple de los tres hechos antes descritos es que el SARS-CoV-2 tiene un origen natural. Este es un ejemplo del principio de parsimonia. Este principio sugiere que en igualdad de condiciones la explicación más simple tiende a ser la correcta. Por ejemplo, podríamos proponer una hipótesis que explique las tres observaciones anteriores bajo el supuesto de que el SARS-CoV-2 es el resultado de la manipulación genética. Sin embargo, esta hipótesis requeriría de la existencia de: a) coronavirus modificados genéticamente que los expertos en coronavirus no conocen; b) desarrollados a partir de coronavirus muy similares al SARS-CoV-2 provenientes de murciélagos; y c) diseñados con una proteína S subóptima. 

 

La relevancia de contar con información certera

 

De acuerdo con Yuval Noah Harari, la prueba real del conocimiento es su utilidad (5). Podemos estar o no de acuerdo con esta definición. Sin embargo, en el caso del coronavirus SARS-CoV-2 es fundamental conocer su origen para poder implementar acciones que reduzcan la posibilidad de futuras epidemias. Por eso, es menester que el conocimiento certero esté al alcance de todos.

 

Referencias

1.   Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9.

·      En este artículo se exponen los argumentos que muestran que el SARS-CoV-2 tiene un origen natural.

2.   Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis ase don Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J Virol. 2020 Mar 17;94(7):e00127-20. Doi: 10.1128/JVI.00127-20.

·      En este artículo se muestra que la proteína S se une al receptor ACE2 utilizando una conformación subóptima.

3.   Almazán F, Sola I, Zuñiga S, Marquez-Jurado S, Morales L, Becares M, Enjuanes L. Reprint of: Coronavirus reverse genetic systems: infectious clones and replicons. Virus Res. 2014 Dec 19;194:67-75. doi: 10.1016/j.virusres.2014.09.006.

·      En este artículo se describen las herramientas moleculares que se han utilizado para reconstruir coronavirus en el laboratorio.

4.   Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020;30(7):1346–1351.e2. doi:10.1016/j.cub.2020.03.022.

·      En este artículo se describe la evolución del SARS-CoV-2 y su cercanía filogenética con otros coronavirus que infectan murciélagos y pangolines.

5.   Yuval Noah Harari. De animales a dioses: Breve historia de la humanidad. Penguin Random House. México. pp. 288. 

·      En este libro se encuentra el argumento que propone que el conocimiento es tal en tanto que es útil para crear cosas nuevas. Además, reflexiona sobre la historia de la humanidad. 

 

Agradecimientos

A la Mtra. Beatriz Pascual Alonso por haber revisado una versión preliminar de este documento. Dibujos por Sofía Delaye Pascual.

 

Autor

Dr. Luis José Delaye Arredondo

Departamento de Ingeniería Genética

Cinvestav Irapuato

Tel: +52 (462) 6239669

http://www.ira.cinvestav.mx/evolutionary.genomics

Email: luis.delaye@cinvestav.mx

 

 

¿Cómo sabemos que el coronavirus SARS-CoV-2 tiene un origen natural? Revisita


El argumento de diseño

 

El reverendo William Paley argumentaba que si al dar un paseo por el campo, nos encontramos con un reloj, su diseño implica necesariamente la existencia de un relojero. De acuerdo con él, el diseño de los seres vivos (la intrincada relación funcional entre sus partes), implica la existencia de un diseñador. William Paley utilizaba este argumento en 1803 para demostrar la existencia de un Creador (1). En la actualidad, gracias al trabajo de Charles Darwin, sabemos que el diseño de los seres vivos se debe a la selección natural. 

 

En este artículo veremos cómo el argumento de diseño se ha utilizado para mostrar que el SARS-CoV-2 es el producto de la evolución natural y no de 

la inteligencia humana. Revisaremos este argumento a la luz de nuevos descubrimientos llevados a cabo con respecto a la biología de este coronavirus. 

 

Nuevos descubrimientos

 

La información científica que poseemos sobre el coronavirus SARS-CoV-2 se actualiza con rapidez. Es fundamental que la sociedad cuente con la información sobre los descubrimientos más actuales sobre la biología de este virus. En esta ocasión, hablaremos de los avances recientes publicados para entender cómo el virus reconoce a las células que va a infectar y discutiremos qué implicaciones tienen estos descubrimientos con respecto al origen natural del coronavirus SARS-CoV-2.

 

En un artículo anterior, describimos los argumentos que se han utilizado como prueba del origen natural del SARS-CoV-2 (2, 3). Uno de ellos fue que este coronavirus no poseía la forma óptima conocida en su proteína S para reconocer a la enzima humana ACE2. Este conocimiento se basaba en el modelado computacional de la proteína S. El modelado es una buena aproximación a la realidad, pero no deja de ser una aproximación. 

 

Recientemente un grupo de investigadores lograron conocer la forma real que adopta la proteína S al unirse a la enzima ACE2 humana (4). Además, realizaron experimentos para medir la afinidad de la proteína S por la enzima ACE2 del SARS-CoV-2 y la compararon con la afinidad que presenta el SARS-CoV, el otro coronavirus que causó una epidemia en el 2002.  Los resultados de estas investigaciones muestran que la proteína S del SARS-CoV-2 se une con mayor afinidad a la enzima ACE2 que la proteína S del SARS-CoV.

 

Biología (molecular) comparada

 

Para entender mejor lo que los investigadores han descubierto, es necesario tener algunos conocimientos básicos de biología molecular. En particular, es indispensable saber cómo se conforman las proteínas. 

 

Podemos decir que las proteínas son como collares de perlas sin cerrar. Ahora bien, cada perla representa un aminoácido y hay 20 tipos distintos de ellos con propiedades fisicoquímicas diversas (Figura 1). Cada aminoácido se representa con una letra. Una proteína puede estar conformada por decenas o cientos de aminoácidos (perlas). Cada tipo distinto de proteína tiene un orden particular de aminoácidos, al igual que cada párrafo en un libro tiene un orden particular de letras. Estos collares de perlas (las proteínas) se pliegan en el espacio tridimensional. La forma que adquieren en el espacio, junto con las propiedades de sus aminoácidos determinan sus capacidades funcionales. Dicho sea de paso, las enzimas son un tipo de proteínas.

 

 

 

Figura 1. Las proteínas están constituidas por 20 aminoácidos distintos. Podemos pensar en las proteínas como collares de perlas sin cerrar. Estos collares (las proteínas) se pliegan en el espacio tridimensional. Las funciones de las proteínas dependen de su forma y de las propiedades físico-químicas de sus aminoácidos.

 

Distintas proteínas tienen diferentes números de aminoácidos. Por ejemplo, la proteína S del SARS-CoV-2 tiene 1273. Podemos decir que cada aminoácido ocupa una posición en la proteína; en este caso, de la posición 1 a la 1273. Como explicamos en el artículo anterior (3), el coronavirus utiliza a esta proteína para reconocer a la enzima ACE2 humana, la cual se encuentra en la membrana celular. Gracias al reconocimiento molecular entre la proteína S y la enzima ACE2, el coronavirus puede infectar a las células humanas. También podemos decir que la proteína S es la llave que reconoce a la cerradura ACE2 para ingresar al interior celular.

 

Ahora bien, resulta que se han identificado 5 posiciones en la proteína S que son cruciales para el reconocimiento de la enzima ACE2. Las posiciones son la 447, 472, 479, 480 y 487. Estas 5 posiciones pueden estar ocupadas por distintos aminoácidos en distintos coronavirus que infectan a diferentes especies. Además, en cada posición, algunos aminoácidos son mejores que otros para infectar a la misma especie (Figura 2).

 

 

 

Figura 2. Podemos pensar en la proteína S como una llave que reconoce a una cerradura. La cerradura es la enzima ACE2. Las distintas proteínas S de distintos coronavirus tienen distintos aminoácidos en los “dientes de la llave”. Algunos de estos aminoácidos son mejores que otros para abrir la cerradura. 

 

Por ejemplo, el coronavirus SARS-CoV que causó la pandemia del 2002 tiene los siguientes aminoácidos: Y447, L472, N479, D480 y T487 (el número indica la posición del aminoácido en la proteína y la letra indica el tipo de aminoácido). Por otro lado, un coronavirus que infecta civetas (una especie de mamífero), tiene los aminoácidos Y, L, K, D, S (en las posiciones correspondientes). En el 2008, un grupo de investigadores, usando biología sintética y evolución experimental, encontraron que si sustituían la K por una N en la posición 479 el virus era capaz de infectar células humanas. Es más, después de dejar evolucionar el coronavirus por unos días, éste adquiría una F en las posiciones 447 y 472 y mejoraba su capacidad infectiva (5). 

 

Con este conocimiento, otro grupo de investigadores diseñaron una proteína S que reconoce a la enzima ACE2 súper eficientemente (6). Combinaron los aminoácidos óptimos con la misma lógica que Miguel Ángel utilizó al combinar distintas versiones del cuerpo humano para crear a su David (Figura 2). La proteína S que construyeron tiene los siguientes aminoácidos: F, F, N, D, T. Nótese que la única diferencia con el coronavirus del 2008 es una T en la posición 487 en lugar de una S (no confundir el aminoácido S con la proteína S).

 

Cuando los investigadores compararon los 5 aminoácidos del SARS-CoV-2 con los de los otros coronaviurs, descubrieron que solamente uno de los aminoácidos óptimos (F en la posición 472) estaba presente. También encontraron que en lugar de una T en la posición 487 había una N, la cual, en los modelos computacionales, acomodaba mejor que la S pero no tan bien como la T. Por ello, los investigadores concluyeron que el SARS-CoV-2 se uniría mejor a la enzima ACE2 que el coronavirus del 2008, pero no tan bien como el del 2002. Sin embargo, como mencionamos más arriba, los experimentos recientes demuestran que el SARS-CoV-2 se une mejor a la enzima ACE2 que el coronavirus del 2002 (4).

 

Revisita del origen del SARS-CoV-2

 

¿Qué podemos aprender de todo esto? En primer lugar, que la ciencia es siempre inacabada. No nos provee de conocimiento último, al menos no hasta ahora. Las explicaciones científicas son siempre temporales. Están ahí esperando ser sustituidas por razonamientos mejores. En segundo lugar, que los métodos computacionales para predecir el funcionamiento de las moléculas biológicas aún se pueden mejorar. En tercer lugar, podemos apreciar, en tiempo real, los avances en el conocimiento de la biología del coronavirus. Como es un patógeno nuevo, aún quedan muchas cosas por aprender.  

 

¿Qué implicaciones tienen estos resultados con respecto al origen del SARS-CoV-2? Como mencionamos anteriormente, uno de los argumentos en favor del origen natural del SARS-CoV-2 fue su diseño subóptimo. Es decir, si el SARS-CoV-2 hubiese sido creado o diseñado en el laboratorio, lo más probable es que tendría los 5 aminoácidos conocidos que se sabe le otorgan un reconocimiento súper eficiente de la enzima ACE2 humana. Sin embargo, tiene sólo uno de los aminoácidos que otorgan súper eficiencia y el resto son distintos. Aún así, logra reconocer a esta enzima mejor que el SARS-CoV del 2002.

 

¿Cómo podría un diseñador llegar a estos 5 aminoácidos? Una forma de hacerlo es mediante prueba y error. Se crean muchas versiones distintas, se ponen a prueba y se eligen las que funcionan. Para las 5 posiciones existen 205= 3,200,000 combinaciones de aminoácidos posibles. Seguramente la mayoría de ellas no sirven para unirse a la enzima ACE2 y habría que probar muchas combinaciones distintas antes de obtener una funcional. 

 

¿Qué diseñador tiene la capacidad de hacer esta gran cantidad de pruebas? La selección natural. En palabras del biólogo evolutivo Richard Dawkins, la selección natural actúa como un relojero ciego, creando combinaciones aleatorias a través de mutaciones, esperando que alguna funcione (7). Las enormes poblaciones virales que existen en la naturaleza permiten la aparición de innovaciones evolutivas mediante este mecanismo. 

 

Lo que es más, si observamos las combinaciones de aminoácidos que tienen distintas cepas de coronavirus, veremos que el SARS-CoV-2 comparte algunos de estos 5 aminoácidos con el coronavirus que infecta murciélagos pero tiene los mismos aminoácidos con el coronavirus que contagia pangolines (Figura 2). Sin embargo, el coronavirus que infecta murciélagos es evolutivamente (filogenéticamente) más cercano al SARS-CoV-2 (8), sugiriendo que el SARS-CoV-2 pudo haber evolucionado mediante recombinación. 

 

En el artículo anterior hablamos de la función subóptima de la proteína S del SARS-CoV-2 como evidencia de su origen natural. El trabajo de investigación publicado recientemente por Shang y colaboradores (2020) (4) demuestra que la proteína S se une eficientemente al receptor ACE2 humano. Si bien la proteína S no tiene una función subóptima, la parsimonia sigue favoreciendo el origen natural del SARS-CoV-2. Nuevamente, hubiese sido mucho más fácil para un diseñador humano utilizar la combinación de aminoácidos que se sabe funciona eficientemente, en vez de buscar una combinación distinta en un mar de posibilidades. Ello aunado a la similitud que muestra el SARS-CoV-2 a los coronavirus de murciélagos y pangolines, y los otros argumentos que mencionamos en el artículo anterior (3). Todo parece indicar que la selección natural encontró otra solución distinta al mismo problema (unirse a la enzima ACE2). 

 

Los cinco aminoácidos que mencionamos aquí no son los únicos que determinan la  virulencia del SARS-CoV-2. Este coronavirus tiene también una inserción de otros cuatro aminoácidos (PRRA) en la proteína S que no comparte con otros coronavirus de la misma familia (2). El papel de estos aminoácidos en el proceso de infección aún requiere de más estudios. Como siempre, la naturaleza es más compleja de lo que desearíamos.

 

La ciencia al descubierto

 

Gracias al trabajo científico, vemos cómo se transforma nuestro conocimiento del SARS-CoV-2. Poco a poco vamos desvelando sus secretos. Esta es una oportunidad para aprender cómo funciona la ciencia. También es una ocasión para acercar la ciencia a la sociedad. Una sociedad informada es menos fácil de manipular. Los artículos científicos están escritos en un lenguaje técnico que suele ser difícil de interpretar para quien no sea un especialista en el área. Este artículo pretende servir de puente entre las publicaciones científicas especializadas y las personas interesadas en entender los avances científicos más recientes sobre la biología molecular del SARS-CoV-2. Este conocimiento, a mi modo de ver, es fundamental para navegar exitosamente por los tiempos que atravesamos. 

 

 

 

Referencias

 

1.   Gould, Stephen Jay. The Structure of Evolutionary Theory. 2002. Belknap Press, pp. 118.

·     En este libro, Stephen Jay Gould explica maravillosamente bien el argumento de William Paley y su relación con la teoría de evolución formulada por Charles Darwin.

2.   Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9.

·     En este artículo se exponen los argumentos que muestran que el SARS-CoV-2 tiene un origen natural.

3.   Luis José Delaye Arredondo ¿Tiene el coronavirus SARS-CoV-2 un origen natural? 16 de abril, 2020. Revista Avance y Perspectiva.

·     Aquí explicamos los argumentos propuestos pos Andersen et al. (2020).

4.   Shang, J., Ye, G., Shi, K. et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y.

·     Reportan la estructura cristalográfica de la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2 unida a la enzima ACE2 humana y ponen a prueba su eficiencia de unión experimentalmente.

5.   Sheahan, T., Rockx, B., Donaldson, E., Sims, A., Pickles, R., Corti, D. and Baric R. Mechanisms of Zoonotic Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Host Range Expansion in Human Airway Epithelium. J Virol. 2008 Mar; 82(5): 2274–2285. doi: 10.1128/JVI.02041-07.

·     Los investigadores construyen con biología sintética y evolución experimental una cepa de coronavirus capaz de infectar células humanas usando la proteína S de un coronavirus que infecta civetas.

6.   Wu, K., Peng,G., Wilken, M., Geraghty, R.J. and Li, F. Mechanisms of Host Receptor Adaptation by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus. J Biol Chem. 2012 Mar 16; 287(12): 8904–8911. Published online 2012 Jan 30. doi: 10.1074/jbc.M111.325803.

·     Diseñan una proteína S que reconoce al a enzima ACE2 humana súper eficientemente.

7.   Richard Dawkins. The Blind Wathchmaker: Why the Evidence of Evolution Reveals a Universe withouth Design. (2015) W. W. Norton & Company, pp. 496.

·     En este libro Richard Dawkins explica el argumento del relojero ciego.

8.   Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020;30(7):1346–1351.e2. doi:10.1016/j.cub.2020.03.022.

·     Se describe la evolución del SARS-CoV-2 y su cercanía filogenética con otros coronavirus que infectan murciélagos y pangolines.

 

Coda

Finalmente, me gustaría invitar al lector a ver la excelente conferencia impartida por la Dra. Ana Lorena Gutiérrez Escolano, del Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular del Cinvestav, sobre la biología del coronavirus, quién llegó de manera independiente al mismo argumento que presentamos aquí. El video se puede ver en https://www.youtube.com/watch?v=8q7ExFeWUjA.

 

Agradecimientos

A la Mtra. HCCC Beatriz Pascual Alonso por haber revisado una versión preliminar de este documento. Ilustraciones por Sofía Delaye Pascual.

 

Autor

Dr. Luis José Delaye Arredondo

Departamento de Ingeniería Genética

Cinvestav Irapuato

 

Tel: +52 (462) 6239669

http://www.ira.cinvestav.mx/evolutionary.genomics

Email: luis.delaye@cinvestav.mx

 

 

 

 

De simbiosis y relojes moleculares

 

 

Paulinella chromatophora es una amoeba unicelular con una historia muy particular. Esta amoeba fue descrita originalmente en 1895 por Robert Lauterborn, quien se refirió a ella como “un nuevo rhizópodo, que en más de un aspecto puede clasificarse como uno de los representantes más interesante de su división en agua dulce” (en Melkonian et al. 2005).

 

Pero, ¿qué es tan interesante en este microorganismo? resulta que P. chromatophora contiene en su citoplasma dos organelos fotosintéticos llamados cromatóforos los cuales le permiten vivir haciendo fotosíntesis. De hecho, P. chromatophora es un autótrofo obligado. Estos chromatóforos son en realidad cianobacterias que evolucionaron adaptándose al medio intracelulular de P. chromatophora (Figura 1). 

 

Figura 1. Paulinella chromatophora. En verde se muestran los cromatóforos. Dibujo por Sofía Delaye Pascual.

 

Ahora bien, hasta hace relativamente poco, se pensaba que todos los cloroplastos de las plantas (y otros eucariontes fotosintéticos), provenían de un solo evento de simbiosis entre una especie de cianobacteria de vida libre y un eucarionte ancestral. Sin embargo, al estudiar la historia evolutiva de P. chromatophora se descubrió que el cromatóforo era el resultado de un evento de simbiosis primaria independiente del que dio origen a los cloroplastos de las plantas (Marin et al. 2005). Este descubrimiento ha sido revolucionario, pues al ser una simbiosis más reciente, nos permite estudiar cómo evoluciona un organelo fotosintético.  

 

Pero ¿cómo sabemos los investigadores que la simbiosis que dio origen al cromatóforo es más reciente que la simbiosis que dio origen a los cloroplastos? Parte de la respuesta proviene del hecho de que el cromatóforo posee un genoma mucho más grande que el de los cloroplastos. El cromatóforo contiene aproximadamente 800 genes, en tanto que los cloroplastos tienen menos genes. Por ejemplo, algunas algas clorofitas tienen cloroplastos con 250 genes (Green, 2011). Ello sugiere que el cloroplasto ha tenido más tiempo para perder genes (o para transferirlos al núcleo del hospedero). Por otro lado, los cloroplastos se encuentran en una enorme diversidad de eucariontes, en tanto que el cromatóforo sólo se encuentra en P. chromatophora

 

Sin embargo, ¿hace cuánto tiempo evolucionó el cromatóforo? Inicialmente se estimó que el cromatóforo tenía al menos 60 millones de años (Nowack et al. 2008). Este dato se obtuvo al comparar el genoma del cromatóforo con el genoma de Buchnera aphidicola, otra bacteria endosimbionte. B. aphidicola es una bacteria que vive en el interior de células especializadas de áfidos. Dado que existen áfidos fosilizados en ámbar, y la simbiosis entre B. aphidicola y los áfidos es obligada y especie específica, ha sido posible estimar un reloj molecular para estas bacterias endosimbiontes. Ahora bien, se ha estimado que en B. aphidicola un pseudogen tarda en desintegrarse entre 40 y 60 millones de años. Entonces, como el genoma del cromatóforo contiene pseudogenes, se propuso que si el tempo de evolución es el mismo (tempo entendido como la tasa a la cual ocurren los cambios),  P. chromatophora tiene al menos 60 millones de años.

 

Inesperadamente, la literatura subsecuente se refirió a la edad del cromatóforo como de aproximadamente 60 millones de años. Es decir, se olvidó el argumento esgrimido originalmente de una edad mínima de 60 millones de años. Con el fin de corregir este error en la literatura científica y ofrecer nueva luz sobre la edad de esta simbiosis, decidimos llevar a cabo un análisis para tratar de estimar mediante reloj molecular la edad de P. chromatophora

 

En la actualidad existen métodos que permiten inferir el tiempo de divergencia de las especies basándose en el número de diferencias que existen entre sus genes. Esos métodos están basados en la hipótesis del reloj molecular. Esto es, que el DNA acumula cambios a una tasa aproximadamente constante a lo largo del tiempo. Sin embargo, sabemos hoy en día que esta tasa rara vez es constante entre especies y varía de forma caprichosa (Figura 2). Los métodos actuales permiten calcular el tiempo de divergencia entre especies tomando en cuenta esta variación en las tasas de evolución molecular. Por supuesto, los estimados que obtenemos no son precisos. Es por ello que los estimados se reportan con su incertidumbre asociada.

 

Figura 2. El reloj molecular evoluciona a tasas variables. La imagen muestra una escultura inspirada en la pintura de Salvador Dalí. Pretendemos utilizar esta imagen como una metáfora de la forma variable en como el DNA acumula cambios a lo largo del tiempo. Imagen tomada por Beatriz Pascual en el Museo Soumaya, CDMX.

  

Para estimar un reloj molecular y calcular la antiguedad de P. chromatophora, tuvimos que echar mano del registro fósil de otros protistas. Afortunadamente, existe un registro fósil abundante de algunos protistas que evolutivamente son relativamente cercanos a P. chromatophora. Además, recientemente se secuenciaron los genes de otro protista que es un codescendiente muy cercano a P. chromatophora (Bhattacharya et al 2012). Este protista, Paulinella ovalis, no contiene cromatóforos. Por lo que se puede considerar como la especie que al hacer simbiosis con cianobacterias de vida libre, dio origen a  P. chromatophora. Aunque siendo precisos, fue un ancestro de P. ovalis quien dio origen a P. chromatophora vía endosimbiosis con una cianobacteria de vida libre.

 

Al llevar a cabo nuestro análisis de reloj molecular, estimamos que P. chromatophora tiene aproximadamente 90 millones de años (con una incertidumbre que va desde los 38 a los 138 millones de años) (Delaye et al. 2016). Si bien la incertidumbre en nuestra estimación es amplia, este es el primer reloj molecular que se calcula específicamente para conocer la antigüedad de P. chromatophora. Nuestro estimado es consistente en lo general con una edad mínima de 60 millones de años para este microorganismo. Estamos seguros que este estimado mejorará en el futuro, conforme se conozca mejor el registro fósil de los protistas.

 

Autores


Luis Delaye

Cecilio Valadez Cano

Bernardo Pérez Zamorano

Departamento de Ingeniería Genética

Cinvestav Irapuato

Tel: +52 (462) 6239669

http://www.ira.cinvestav.mx/evolutionary.genomics

Email: luis.delaye@cinvestav.mx

 

Para saber más:

Delaye L, Valadez-Cano C, Pérez-Zamorano B. How Really Ancient Is Paulinella Chromatophora?. PLOS Currents Tree of Life. 2016 Mar 15 . Edition 1. doi: 10.1371/currents.tol.e68a099364bb1a1e129a17b4e06b0c6b. Liga.


Referencias


Bhattacharya D, Price DC, Yoon HS, Yang EC, Poulton NJ, Andersen RA, Das SP (2012) Single cell genome analysis supports a link between phagotrophy and primary plastid endosymbiosis. Sci. Rep. 2:356. doi: 10.1038/srep00356.

 

Green BR (2011) Chloroplast genomes of photosynthetic eukaryotes. The Plant Journal. 66: 34-44.

 

Marin B, Nowack ECM, and Melkonian M (2005) A plastid in the making: evidence for a second primary endosymbiosis. Protist. 156: 425-432.

 

Melkonian M, Mollenhauer D (2005) Robert Lauterborn (1869 - 1952) and his Paulinella chromatophora. Protist, vol. 156: 253-262.

 

Nowack, E.C.M., Melkonian, M. and Glöckner G. (2008) Chromatophore genome sequence of Paulinella sheds light on acquisition of photosynthesis by eukaryotes. Curr. Biol. 18: 410-418.

 

 

 

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